Флуконазол-Тева 150 мг капсулы N1

В 1 капсуле содержится: действующее вещество флуконазол 50,00 мг, 100,00 мг или 150,00 мг; вспомогательные вещества: лактозы моногидрат 47,00/94,00/141,00 мг,
крахмал кукурузный 16,65/33,30/49,95 мг, кремния диоксид коллоидный безводный 0,1125/0,225/0,3375 мг, натрия лаурилсульфат 0,1125/0,225/0,3375 мг, магния стеарат 1,125/2,25/3,375 мг.
Желатиновая капсула: корпус: титана диоксид (Е171) 0,46/0,73/0,91 мг, краситель брил-лиантовый голубой FCF (Е133) -/-/0,015 мг, желатин q.s. до 22,8/q.s. до 36,6/q.s. до 45,6 мг; крышка: титана диоксид (Е171) 0,30/0,73/0,61 мг, краситель бриллиантовый голубой FCF (Е133) 0,005/0,056/0,010 мг, желатин q.s. до 15,2/q.s. до 24,4/q.s. до 30,4 мг.

Флуконазол показан для лечения следующих заболеваний у взрослых:
• Криптококкового менингита.
• Кокцидиоидомикоза.
• Инвазивного кандидоза.
• Слизистого кандидоза, в т.ч. орофарингеального кандидоза, кандидоза пищевода, кандидурии и хронического кожно-слизистого кандидоза.
• Хронического атрофического кандидоза ротовой полости (связанного с ношением зубных протезов), когда соблюдения гигиены полости рта или местного лечения
недостаточно.
• Вагинального кандидоза, острого или рецидивирующего, когда местная терапия
не применима.
• Кандидозного баланита, когда местная терапия не применима.
• Дерматомикозов, в т.ч. дерматофитии стоп, дерматофитии туловища, паховой
дерматофитии, разноцветного лишая и кожных кандидозов, когда показано систем-ное лечение.
• Дерматофития ногтей (онихомикоз), когда лечение другими препаратами
не приемлемо.
Флуконазол показан для профилактики следующих заболеваний у взрослых:
• Рецидивов криптококкового менингита у пациентов с высоким риском рецидива.
• Рецидивов орофарингеального кандидоза и кандидоза пищевода у ВИЧ-инфицированных пациентов с высоким риском рецидива.
• Для снижения частоты рецидивов вагинального кандидоза (4 или более эпизодов
в год).
• Для профилактики кандидозных инфекций у пациентов с продолжительной нейтро-пенией (таких как пациенты с гемобластозами, проходящие химиотерапию, или па-циенты, проходящие трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток.
Флуконазол показан для применения у детей:
Флуконазол применяют для лечения слизистого кандидоза (орофарингеального кандидо-за и кандидоза пищевода), инвазивного кандидоза, криптококкового менингита и профи-лактики кандидозных инфекций у пациентов с ослабленной иммунной системой. Флуко-назол можно применять в качестве поддерживающей терапии для предотвращения реци-дива криптококкового менингита у детей с высоким риском рецидива.

• повышенная чувствительность к флуконазолу, другим компонентам препарата или веществам со сходным с флуконазолом азол-содержащим химическим строением;
• одновременный прием терфенадина во время многократного применения флуконазо-ла в дозе 400 мг/сут и более (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»);
• одновременное применение с препаратами, увеличивающими интервал QT и метабо-лизирующимися с помощью изофермента СYР3А4, такими как цизаприд, астемизол, эритромицин, пимозид и хинидин (см. раздел «Взаимодействие с другими лекар-ственными препаратами»);
• непереносимость галактозы, лактазная недостаточность и нарушение всасывания глюкозы/галактозы;
• детский возраст до 3 лет (для данной лекарственной формы).

С осторожностью
• печеночная недостаточность;
• почечная недостаточность;
• появление сыпи на фоне применения флуконазола у больных с поверхностной гриб-ковой инфекцией и инвазивными / системными грибковыми инфекциями;
• одновременное применение терфенадина и флуконазола в дозе менее 400 мг/сут;
• потенциально проаритмические состояния у пациентов с множественными фактора-ми риска (органические заболевания сердца, нарушения электролитного баланса и способствующая развитию подобных нарушений сопутствующая терапия).

Резюме профиля безопасности
Переносимость препарата обычно очень хорошая. Сообщалось о случаях лекарственной реакции с эозинофилией и системными симптомами (DRESS- синдром) в связи с лечени-ем флуконазолом (см. раздел «Особые указания»).
Резюме нежелательных реакций
Частота нежелательных реакций определялась в соответствии с классификацией Все-мирной организации здравоохранения: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, но < 1/10); нечасто
(≥ 1/1000, но < 1/100); редко (≥ 1/10000, но < 1/1000); очень редко (< 1/10000); частота
неизвестна (не может быть оценена на основе имеющихся данных).
В клинических и постмаркетинговых (*) исследованиях флуконазола отмечены следую-щие нежелательные реакции:
Со стороны нервной системы: часто - головная боль; нечасто - головокружение*, судо-роги*, изменение вкуса*, парестезия, бессонница, сонливость; редко - тремор.
Со стороны пищеварительной системы: часто - боль в животе, диарея, тошнота, рвота*; нечасто - метеоризм, диспепсия*, сухость слизистой оболочки полости рта, запор.
Со стороны гепатобилиарной системы: часто - повышение сывороточной активности аминотрансфераз (аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ)), щелочной фосфатазы; нечасто - холестаз, желтуха*, повышение концентрации билиру-бина; редко - гепатотоксичность, в некоторых случаях с летальным исходом, нарушение функции печени*, гепатит*, гепатоцеллюлярный некроз*, гепатоцеллюлярное поврежде-ние.
Со стороны кожных покровов: часто - сыпь; нечасто - кожный зуд, крапивница, повы-шенное потоотделение, лекарственная сыпь (включая стойкую лекарственную сыпь);
редко - эксфолиативные поражения кожи*, включая синдром Стивенса-Джонсона и ток-сический эпидермальный некролиз, острый генерализованный экзантематозный пусту-лез, отек лица, алопеция*, частота неизвестна - лекарственная сыпь с эозинофилией и системной симптоматикой (DRESS-синдром).
Со стороны органов кроветворения и лимфатической системы*: редко - лейкопения, включая нейтропению и агранулоцитоз, тромбоцитопения, анемия.
Со стороны иммунной системы*: частота неизвестна - анафилаксия (включая ангио-невротический отек).
Со стороны сердечно-сосудистой системы*: редко - увеличение интервала QT на ЭКГ, аритмия желудочковая тахисистолическая типа «пируэт» (torsade de pointes) (см. раздел «Особые указания»).
Со стороны обмена веществ*: редко - повышение концентрации холестерина и тригли-церидов в плазме крови, гипокалиемия.
Со стороны опорно-двигательного аппарата: нечасто - миалгия.
Прочие: нечасто - слабость, астения, повышенная утомляемость, лихорадка, вертиго.
У некоторых пациентов, особенно страдающих серьезными заболеваниями, такими как СПИД или рак, при лечении флуконазолом и сходными препаратами наблюдались изме-нения показателей крови, функции почек и печени (см. раздел «Особые указания»), одна-ко клиническое значение этих изменений и их связь с лечением не установлены.

Препарат принимают внутрь, независимо от приема пищи. Капсулы следует проглатывать целиком, запивая водой. Терапию можно начинать до получения результатов посева и других лабораторных исследований. Однако противогрибковую терапию необходимо изменить соответствующим образом, когда результаты этих исследований станут известными.

При переводе пациента с внутривенного на пероральный прием препарата или наоборот, изменения суточной дозы не требуется. Суточная доза флуконазола зависит от характера и тяжести грибковой инфекции. При инфекциях, требующих повторного приема препарата, лечение следует продолжать до исчезновения клинических или лабораторных признаков активной грибковой инфекции. Пациентам со СПИДом и криптококковым менингитом или рецидивирующим орофарингеальным кандидозом обычно необходима поддерживающая терапия для профилактики рецидивов инфекции.

Применение у взрослых

1.         При криптококковом менингите и криптококковых инфекциях другой локализации в первый день обычно применяют препарат в дозе 400 мг, а затем продолжают лечение в дозе 200-400 мг один раз в сутки. Длительность лечения криптококковых инфекций зависит от наличия клинического и микологического эффекта; при криптококковом менингите лечение обычно продолжают по крайней мере 6-8 недель. В случаях лечения угрожающих жизни инфекций суточную дозу можно увеличить до 800 мг.

Для профилактики рецидива криптококкового менингита у больных с высоким риском рецидива, после завершения полного курса первичного лечения, терапию флуконазолом в дозе 200 мг/сутки можно продолжать в течение неопределенного периода времени.

2.         При кокцидиоидомикозе может потребоваться применение препарата в дозе
200-400 мг/сутки. Для некоторых инфекций, в особенности с поражением мозговых
оболочек, может рассматриваться доза 800 мг в сутки. Длительность терапии определяют индивидуально, она может длиться до 2 лет и составляет 11-24 месяцев при
кокцидиоидомикозе, 2-17 месяцев при паракокцидиоидомикозе, 1-16 месяцев при
споротрихозе и 3-17 месяцев при гистоплазмозе.

3.         При кандидемии, диссеминированном кандидозе и других инвазивных кандидозных инфекциях насыщающая доза составляет 800 мг в первый день, последующая доза - 400 мг/сут. Длительность терапии зависит от клинической эффективности.

Общая рекомендация по длительности лечения кандидемии - 2 недели после первого
отрицательного результата посева крови и исчезновения признаков и симптомов
кандидемии.

4.         Лечение кандидоза слизистой оболочки

·        При орофарингеальном кандидозе насыщающая доза: 200-400 мг в первый день, последующая доза: 100-200 мг один раз в сутки в течение 7-21 дней. При необходимости, пациентам с выраженным подавлением иммунной функции лечение можно продолжать в течение более длительного времени.

·        При хроническом атрофическом кандидозе полости рта, связанном с ношением зубных протезов, препарат обычно применяют в дозе 50 мг один раз в сутки в течение 14 дней в сочетании с местными антисептическими средствами для обработки протеза.

·        При кандидурии эффективная доза обычно составляет 200-400 мг/сутки при длительности лечения 7-21 день. У пациентов с тяжелым нарушением функции иммунной системы можно использовать более длительные периоды терапии.

·        При хроническом кожно-слизистом кандидозе применяют 50-100 мг в сутки до 28 дней лечения. В зависимости от тяжести течения инфекции или сопутствующего нарушения иммунной системы и инфекции можно использовать более длительные периоды терапии.

·        При кандидозе пищевода насыщающая доза 200-400 мг в первый день, последующая доза 100-200 мг в сутки. Курс лечения составляет 14-30 дней (до достижения ремиссии кандидоза пищевода). При необходимости, пациентам с выраженным подавлением иммунной функции лечение можно продолжать в течение более длительного
времени.

·        Для профилактики рецидивов орофарингеального кандидоза у ВИЧ-инфицированных пациентов с высоким риском рецидивов флуконазол применяют по 100-200 мг в сутки или 200 мг 3 раза в неделю в течение неопределенного периода времени у пациентов с хронически пониженным иммунитетом.

·        Для предотвращения рецидивов кандидоза пищевода у ВИЧ­инфицированных пациентов с высоким риском рецидивов флуконазол применяют по 100-200 мг в сутки или 200 мг 3 раза в неделю в течение неопределенного периода времени у пациентов с хронически пониженным иммунитетом.

5.         При остром вагинальном кандидозе, кандидозном баланите флуконазол применяют однократно внутрь в дозе 150 мг. Для снижения частоты рецидивов вагинального
кандидоза препарат можно применять в дозе 150 мг через каждые три дня - всего 3 дозы
(в 1- й, 4-й и 7-й день), затем поддерживающая доза 150 мг один раз в неделю. Поддерживающую дозу можно применять вплоть до 6 месяцев.

6. Лечение дерматомикозов

·        При инфекциях кожи, включая дерматофитию стоп, дерматофитию туловища,
паховую дерматофитию и при кандидозных инфекциях, рекомендуемая доза составляет 150 мг один раз в неделю или 50 мг один раз в день. Длительность терапии обычно составляет 2-4 недели, при микозах стоп может потребоваться более длительная
терапия - до 6 недель.

·        При разноцветном лишае рекомендуемая доза составляет 300-400 мг один раз в неделю в течение 1-3 недель. Альтернативной схемой лечения является применение препарата по 50 мг один раз в день в течение 2-4 недель.

·        При онихомикозе рекомендуемая доза составляет 150 мг один раз в неделю. Лечение следует продолжать до замещения инфицированного ногтя (вырастания неинфицированного ногтя). Для повторного роста ногтей на пальцах рук и стоп обычно требуется 3-6 месяцев и 6-12 месяцев, соответственно. Однако скорость роста может варьировать в широких пределах у разных людей, а также в зависимости от возраста. После успешного лечения длительно сохранявшихся хронических инфекций иногда наблюдается изменение формы ногтей.

7.         Для профилактики кандидозных инфекций у пациентов со злокачественными опухолями рекомендуемая доза флуконазола составляет 200-400 мг один раз в сутки в зависимости от степени риска развития грибковой инфекции. Для пациентов с высоким риском генерализованной инфекции, например, с выраженной или длительно сохраняющейся нейтропенией, рекомендуемая доза составляет 400 мг один раз в сутки. Флуконазол применяют за несколько дней до ожидаемого развития нейтропении и, после увеличения числа нейтрофилов более 1000 в мм³, лечение продолжают еще 7 дней.

Применение у детей

Как и при сходных инфекциях у взрослых, длительность лечения зависит от клинического и микологического эффекта. Для детей суточная доза препарата не должна превышать таковую для взрослых. Флуконазол применяют ежедневно один раз в сутки.

При кандидозе слизистых оболочек рекомендуемая доза флуконазола составляет
3 мг/кг/сутки. В первый день с целью более быстрого достижения равновесной концентрации можно применять ударную дозу 6 мг/кг.

Для лечения инвазивного кандидоза и криптококкового менингита рекомендуемая доза составляет 6-12 мг/кг/сутки в зависимости от тяжести заболевания.

Для подавления рецидива криптококкового менингита у детей, больных СПИДом,
рекомендованная доза флуконазола составляет 6 мг/кг/сутки.

Для профилактики грибковых инфекций у детей с подавленным иммунитетом, у которых риск развития инфекции связан с нейтропенией, развивающейся в результате цитотоксической химиотерапии или лучевой терапии, препарат применяют по 3-12 мг/кг/сутки в зависимости от выраженности и длительности сохранения индуцированной нейтропении (см. дозу для взрослых; для детей с почечной недостаточностью - см. дозу для пациентов с почечной недостаточностью).

При невозможности правильного использования у детей лекарственной формы препарата флуконазол в виде капсул следует рассмотреть возможность замены на другие лекарственные формы препарата (порошок для приготовления суспензии для приема внутрь или раствор для внутривенного введения) в эквивалентных дозах.

Применение у пожилых людей

При отсутствии признаков почечной недостаточности флуконазол применяют в обычной дозе. Пациентам с почечной недостаточностью (клиренс креатинина <50 мл/мин) дозу препарата корректируют, как описано ниже.

Применение у пациентов с почечной недостаточностью

При однократном приеме изменения дозы не требуется. У пациентов (включая детей) с нарушением функции почек при многократном применении препарата следует первоначально ввести ударную дозу от 50 мг до 400 мг, после чего суточную дозу (в зависимости от показания) устанавливают согласно следующей таблице:

Клиренс креатинина (мл/мин)	Процент рекомендуемой дозы
> 50 ≤ 50 (без гемодиализа) Регулярный гемодиализ	100 % 50 % 100 % после каждого гемодиализа

Пациенты, находящиеся на регулярном гемодиализе, должны получать 100 % рекомендуемой дозы после каждого сеанса гемодиализа. В день, когда гемодиализ не проводится, пациенты должны получать уменьшенную (в зависимости от клиренса креатинина) дозу препарата.

У детей с нарушением функции почек суточную дозу препарата следует уменьшить
(в той же пропорциональной зависимости, что и у взрослых), в соответствии со степенью выраженности почечной недостаточности.

Имеются сообщения о передозировке флуконазола. В одном случае у 42-летнего больно-го, инфицированного вирусом иммунодефицита человека, после приема 8200 мг препара-та появились галлюцинации и параноидальное поведение. Пациент был госпитализиро-ван; его состояние нормализовалось в течение 48 часов.
В случае передозировки адекватный эффект может быть достигнут при симптоматиче-ском лечении (в том числе поддерживающие меры и промывание желудка).
Флуконазол выводится в основном с мочой, поэтому форсированный диурез, вероятно, может ускорить выведение препарата из организма. Сеанс гемодиализа длительностью 3 часа снижает уровень флуконазола в плазме примерно на 50 %.

Противогрибковые средства системного действия; производные триазола и тетразола.

Флуконазол, триазольное противогрибковое средство, является мощным селективным ингибитором синтеза стеролов в клетке грибов.
Его основной механизм действия заключается в ингибировании опосредованной грибко-вым цитохромом Р-450 реакции деметилирования 14-альфа-ланостерола, являющейся ключевым этапом биосинтеза эргостерола в грибах. Накопление 14-альфа-метилстеролов коррелирует с последующей потерей эргостерола, входящего в состав клеточной мем-браны грибов; этот процесс возможно лежит в основе противогрибкового действия флу-коназола. Показано, что флуконазол более селективен по отношению к ферментам се-мейства цитохрома Р-450 грибов, чем по отношению к различным ферментам семейства цитохрома Р-450 млекопитающих.
Флуконазол обладает высокой специфичностью в отношении грибковых ферментов, за-висимых от цитохрома Р-450. Терапия флуконазолом в дозе 50 мг/сут в течение до 28 дней не влияет на концентрацию тестостерона в плазме крови у мужчин или концентра-цию стероидов у женщин детородного возраста. Флуконазол в дозе 200-400 мг/сут не оказывает клинически значимого влияния на уровни эндогенных стероидов в крови и их реакцию на стимуляцию адренокортикотропного гормона (АКТГ) у здоровых мужчин-добровольцев.
Исследования взаимодействия с антипирином показали, что ни однократный, ни много-кратный прием доз флуконазола по 50 мг не влияет на его метаболизм.

Фармакокинетика флуконазола при приеме внутрь сходна с фармакокинетикой
при внутривенном (в/в) введении.
Всасывание. После приема внутрь флуконазол хорошо абсорбируется, его концентрация
в плазме крови (и общая биодоступность) превышает 90 % концентрации флуконазола
в плазме крови после в/в введения. Одновременный прием пищи не влияет на абсорбцию препарата при приеме внутрь. Максимальная концентрация (Cmax) достигается через
0,5-1,5 ч после приема флуконазола натощак. Концентрация в плазме крови пропорцио-нальна дозе. При приеме рекомендуемой суточной дозы 1 раз в день равновесная концен-трация (Css) достигает 90 % к 4-5-му дню лечения препаратом. Введение в 1-й день удар-ной дозы, в 2 раза превышающей среднюю суточную дозу, позволяет ускорить достиже-ние Css, равной 90 %, ко 2-му дню.
Распределение. Кажущийся объем распределения приближается к общему содержанию воды в организме. Связывание с белками крови относительно низкое (11-12 %).
Флуконазол хорошо проникает во многие жидкости организма. Концентрация флукона-зола в слюне, мокроте, грудном молоке, суставной жидкости и перитонеальной жидкости сходна с его концентрацией в плазме крови. Постоянные значения концентрации препа-рата в вагинальном секрете достигаются через 8 ч после приема внутрь и удерживаются на этом уровне не менее 24 ч. У пациентов с грибковым менингитом концентрация флу-коназола в спинномозговой жидкости составляет около 80 % от его концентрации в плазме крови. В роговом слое эпидермиса, эпидермисе-дерме и потовой жидкости дости-гаются высокие концентрации препарата, которые превышают сывороточные. Флукона-зол накапливается в роговом слое эпидермиса. При приеме в дозе 50 мг 1 раз/сут концен-трация флуконазола в этом слое кожи через 12 дней составляла 73 мкг/г, а через 7 дней после прекращения лечения -
5,8 мкг/г. При применении в дозе 150 мг 1 раз/нед концентрация флуконазола в роговом слое кожи на 7-й день составляла 23,4 мкг/г, а через 7 дней после приема второй дозы -
7,1 мкг/г. Концентрация флуконазола в ногтевых пластинах после 4-месячного примене-ния в дозе 150 мг 1 раз/нед составила 4,05 мкг/г в здоровых и 1,8 мкг/г в пораженных ног-тях; через 6 месяцев после завершения терапии флуконазол по-прежнему определялся в ногтевых пластинах.
Метаболизм и выведение. Флуконазол выводится в основном почками; примерно 80 % введенной дозы обнаруживают в моче в неизмененном виде. Клиренс флуконазола
пропорционален клиренсу креатинина. Метаболиты препарата в крови не обнаружены. Длительный период полувыведения (T½) из плазмы позволяет принимать флуконазол
однократно при вагинальном кандидозе и 1 раз/сут или 1 раз/нед при других показаниях.

Однократное или многократное применение флуконазола в дозе 50 мг не влияет на мета-болизм феназона (Антипирина) при их одновременном применении.
Одновременное применение флуконазола со следующими препаратами противопоказано
Цизаприд: при одновременном применении флуконазола и цизаприда возможны нежела-тельные реакции со стороны сердца, в т.ч. аритмия желудочковая тахисистолическая ти-па «пируэт» (torsade de pointеs). Применение флуконазола в дозе 200 мг 1 раз в сутки и цизаприда в дозе 20 мг 4 раза в сутки приводит к выраженному увеличению плазменных концентраций цизаприда и увеличению интервала QT на ЭКГ. Одновременное примене-ние цизаприда и флуконазола противопоказано.
Терфенадин: при одновременном применении азольных противогрибковых средств и терфенадина возможно возникновение серьезных аритмий в результате увеличения ин-тервала QT. При приеме флуконазола в дозе 200 мг/сут увеличения интервала QT не установлено, однако, применение флуконазола в дозах 400 мг/сут и более с терфенади-ном противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Лечение флуконазолом в дозах менее 400 мг/сут в сочетании с терфенадином следует проводить под тщательным кон-тролем.
Астемизол: одновременное применение флуконазола с астемизолом или другими препа-ратами, метаболизм которых осуществляется системой цитохрома Р450, может сопро-вож-даться повышением сывороточных концентраций этих средств. Повышенные кон-центра-ции астемизола в плазме крови могут приводить к удлинению интервала QT и в некоторых случаях к развитию аритмии желудочковой тахисистолической типа «пируэт» (torsade de pointes). Одновременное применение астемизола и флуконазола противопока-зано.
Пимозид: несмотря на то, что не проводилось соответствующих исследований in vitro или in vivo, одновременное применение флуконазола и пимозида может приводить к угнете-нию метаболизма пимозида. В свою очередь, повышение плазменных концентраций пи-мозида может приводить к удлинению интервала QT и в некоторых случаях к развитию аритмии желудочковой тахисистолической типа «пируэт» (torsade de pointes). Одновре-менное применение пимозида и флуконазола противопоказано.
Хинидин: несмотря на то, что не проводилось соответствующих исследований in vitro или in vivo, одновременное применение флуконазола и хинидина может приводить к угнете-нию метаболизма хинидина. Применение хинидина связано с удлинением интервала QT и в некоторых случаях с развитием аритмии желудочковой тахисистолической типа «пи-руэт» (torsade de pointes). Одновременное применение хинидина и флуконазола противо-показано.
Эритромицин: одновременное применение флуконазола и эритромицина потенциально приводит к повышенному риску развития кардиотоксичности (удлинение интервала QT, torsade de pointes) и, вследствие этого, внезапной сердечной смерти. Одновременное при-менение флуконазола и эритромицина противопоказано.
Следует соблюдать осторожность или избегать одновременного применения с флукона-золом
Амиодарон: применение амиодарона ассоциировалось с удлинением интервала QT. Сле-дует соблюдать осторожность при одновременном применении флуконазола и амиодаро-на, в особенности при приеме высокой дозы флуконазола (800 мг).
Лемборексант: Одновременное применение флуконазола приводит к увеличению Cmax и AUC лемборексанта примерно в 1,6 и 4,2 раза, соответственно, что, как ожидается, при-ведет к увеличению риска нежелательных реакций, таких как сонливость. Следует избе-гать одновременного применения флуконазола и лемборексанта.
Следует соблюдать осторожность и, возможно, корректировать дозы при одновременном применении следующих препаратов и флуконазола
Препараты, влияющие на флуконазол
Гидрохлоротиазид: многократное применение гидрохлоротиазида одновременно с флу-коназолом приводит к увеличению концентрации флуконазола в плазме крови на 40 %. Эффект такой степени выраженности не требует изменения режима дозирования флуко-назола у пациентов, получающих одновременно диуретики, однако врачу следует это учитывать.
Рифампицин: одновременное применение флуконазола и рифампицина приводит к сни-жению AUC на 25 % и длительности периода полувыведения флуконазола на 20 %. У па-циентов, одновременно принимающих рифампицин, необходимо учитывать целесообраз-ность увеличения дозы флуконазола.
Препараты, на которые влияет флуконазол
Флуконазол является умеренным ингибитором изоферментов 2С9 и 3А4 цитохрома Р450
(CYP). Флуконазол также является ингибитором изоферментов СYР2С19. Кроме того, существует риск повышения в плазме крови концентрации и других лекарственных средств, метаболизируемых изоферментами СYР2С9, СYР2С19 и СYР3А4 при одновре-менном приеменении с флуконазолом. В связи с этим, следует соблюдать осторожность при одновременном применении перечисленных препаратов, а при необходимости по-добных комбинаций пациенты должны находиться под тщательным медицинским наблюдением. Следует учитывать, что ингибирующий эффект флуконазола сохраняется в течение 4-5 дней после отмены препарата в связи с длительным периодом полувыведе-ния.
Аброцитиниб: флуконазол (ингибитор CYP2C19, 2C9, 3A4) увеличивал экспозицию ак-тивного вещества аброцитиниба на 155 %. При одновременном применении с флуконазо-лом скорректируйте дозу аброцитиниба в соответствии с инструкцией по применению аброцитиниба.
Алфентанил: отмечается уменьшение клиренса и объема распределения, увеличение пе-риода полувыведения алфентанила. Возможно, это связано с ингибированием изофер-мента СYР3А4 флуконазолом. Может потребоваться коррекция дозы алфентанила.
Амитриптилин, нортриптилин: увеличение эффекта. Концентрацию 5-нортриптилина и/или S-амитриптилина можно измерить в начале комбинированной терапии с флукона-золом и через неделю после начала. При необходимости следует корректировать дозу амитриптилина/нортриптилина.
Амфотерицин В: в исследованиях на мышах (в том числе, с иммуносупрессией) были от-мечены следующие результаты: небольшой аддитивный противогрибковый эффект при системной инфекции, вызванной C. albicans, отсутствие взаимодействия при внутриче-репной инфекции, вызванной Cryptococcus neoformans и антагонизм при системной ин-фекции, вызванной A. fumigatus. Клиническое значение данных результатов не ясно.
Антикоагулянты: как и другие противогрибковые средства (производные азола), флуко-назол, при одновременном применении с варфарином, повышает протромбиновое время (на 12 %), в связи с чем, возможно развитие кровотечений (гематомы, кровотечения из носа и желудочно-кишечного тракта, гематурия, мелена). У пациентов, получающих ан-тикоагулянты кумаринового или индандионового ряда и флуконазол, необходимо посто-янно контролировать протромбиновое время в период терапии и в течение 8 дней после одновременного применения. Также следует оценить целесообразность коррекции дозы данных антикоагулянтов.
Азитромицин: при одновременном применении внутрь флуконазола в однократной дозе 800 мг с азитромицином в однократной дозе 1200 мг выраженного фармакокинетическо-го взаимодействия между обоими препаратами не установлено.
Бензодиазепины (короткого действия): после приема внутрь мидазолама, флуконазол существенно увеличивает концентрацию мидазолама и психомоторные эффекты, причем это влияние более выражено после приема флуконазола внутрь, чем при его применении внутривенно. При необходимости сопутствующей терапии бензодиазепинами пациентов, принимающих флуконазол, следует наблюдать с целью оценки целесообразности соот-ветствующего снижения дозы бензодиазепина.
При одновременном приеме однократной дозы триазолама, флуконазол увеличивает AUC триазолама приблизительно на 50 %, Сmax – на 20-32 % и период полувыведения -
на 25-50 % благодаря угнетению метаболизма триазолама. Может понадобиться коррек-ция дозы триазолама.
Карбамазепин: флуконазол угнетает метаболизм карбамазепина и повышает сывороточ-ную концентрацию карбамазепина на 30 %. Необходимо учитывать риск развития ток-сичности карбамазепина. Следует оценить необходимость коррекции дозы карбамазепи-на в зависимости от концентрации/эффекта.
Блокаторы «медленных» кальциевых каналов: некоторые антагонисты кальциевых кана-лов (нифедипин, исрадипин, амлодипин, верапамил и фелодипин) метаболизируются изоферментом СYР3А4. Флуконазол увеличивает системную экспозицию антагонистов кальциевых каналов. Рекомендован контроль развития нежелательных реакций.
Невирапин: совместный прием флуконазола и невирапина увеличивает приблизительно на 100 % экспозицию невирапина по сравнению с контрольными данными по отдельному применению невирапина. Из-за риска повышенного выделения невирапина при сопут-ствующем применении лекарственных препаратов необходимы некоторые предосторож-ности и тщательное наблюдение за пациентами.
Циклоспорин: у пациентов с трансплантированной почкой применение флуконазола в до-зе 200 мг/сут приводит к медленному повышению концентрации циклоспорина. Однако при многократном приеме флуконазола в дозе 100 мг/сут изменения концентрации цик-лоспорина у реципиентов костного мозга не наблюдалось. При одновременном примене-нии флуконазола и циклоспорина рекомендуется контролировать концентрацию циклос-порина в крови.
Циклофосфамид: при одновременном применении циклофосфамида и флуконазола отме-чается увеличение сывороточных концентраций билирубина и креатинина. Данная ком-бинация допустима с учетом риска увеличения концентраций билирубина и креатинина.
Фентанил: имеется сообщение об одном летальном исходе, возможно связанном с одно-временным приемом фентанила и флуконазола. Предполагается, что нарушения связаны с интоксикацией фентанилом. Было показано, что флуконазол значительно удлиняет время выведения фентанила. Следует учитывать, что повышение концентрации фентани-ла может привести к угнетению дыхательной функции.
Галофантрин: флуконазол может увеличивать концентрацию галофантрина в плазме крови в связи с ингибированием изофермента СYР3А4. Возможно развитие аритмии же-лудочковой тахисистолической типа «пируэт» (torsade de pointes) при одновременном применении с флуконазолом, как и с другими противогрибковыми препаратами азолово-го ряда, поэтому совместное применение их не рекомендуется.
Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы: при одновременном применении флуконазола с инги-биторами ГМГ-КоА-редуктазы, метаболизируемыми изоферментом СYР3А4 (такими как аторвастатин и симвастатин) или изоферментом CYP2D6 (такими как флувастатин (сни-жение печеночного метаболизма статинов)), риск развития миопатии и рабдомиолиза увеличивается (в зависимости от дозы). В случае необходимости одновременной терапии указанными препаратами, следует наблюдать пациентов с целью выявления симптомов миопатии и рабдомиолиза. Необходимо контролировать концентрацию креатининкиназы. В случае значительного увеличения концентрации креатининкиназы или если диагно-стируется или имеется подозрение на развитие миопатии или рабдомиолиза, терапию ин-гибиторами ГМГ-КоА-редуктазы следует прекратить. Могут потребоваться более низкие дозы ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, как указано в инструкции по применению стати-нов.
Ибрутиниб: умеренные ингибиторы изофермента CYP3A4, такие как флуконазол, увели-чивают концентрацию ибрутиниба в плазме и могут повышать риск токсичности. Если применения препаратов в комбинации не удается избежать, необходимо уменьшить дозу ибрутиниба, как указано в инструкции по медицинскому применению ибрутиниба, и обеспечить тщательное клиническое наблюдение.
Ивакафтор (отдельно или в сочетании с препаратами того же терапевтического клас-са): одновременное применение с ивакафтором, потенциатором регулятора трансмем-бранной проводимости при муковисцидозе (CFTR), повышало уровень воздействия ива-кафтора в 3 раза, а уровень воздействия гидроксиметил-ивакафтора (М1) - в 1,9 раза. Необходимо снизить дозу ивакафтора (отдельно или в комбинации), как указано в ин-струкции по медицинскому применению ивакафтора (отдельно или в комбинации).
Лозартан: флуконазол угнетает метаболизм лозартана до его активного метаболита
(Е-3174), который отвечает за большую часть эффектов, связанных с антагонизмом ан-гио-тензин-II рецепторов. Необходим регулярный контроль артериального давления.
Луразидон: Умеренные ингибиторы изофермента CYP3A4, такие как флуконазол, могут увеличивать концентрацию луразидона в плазме. Если применения препаратов в комби-нации не удается избежать, необходимо уменьшить дозу луразидона, как указано в ин-струкции по медицинскому применению луразидона.
Метадон: флуконазол может увеличивать плазменную концентрацию метадона. Может понадобиться коррекция дозы метадона.
Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП): Cmax и AUC флурбипрофена увеличиваются на 23 % и 81 %, соответственно. Аналогично Cmax и AUC фармакологиче-ски активного изомера [S-(+)-ибупрофен] повышались на 15 % и 82 %, соответственно, при одновременном применении флуконазола с рацемическим ибупрофеном (400 мг).
Целекоксиб: при одновременном применении флуконазола в дозе 200 мг/сут и целекок-сиба в дозе 200 мг, Cmax и AUC целекоксиба увеличиваются на 68 % и 134 %, соответ-ственно. В данной комбинации возможно снижение дозы целекоксиба вдвое.
Несмотря на отсутствие целенаправленных исследований, флуконазол может увеличи-вать системную экспозицию других НПВП, метаболизируемых изоферментом СYР2С9 (например, напроксен, лорноксикам, мелоксикам, диклофенак). Может понадобиться коррекция дозы НПВП.
При одновременном применении НПВП и флуконазола пациенты должны находиться под тщательным медицинским наблюдением с целью выявления и контроля нежелательных реакций и проявления токсичности, связанных с НПВП.
Олапариб: умеренные ингибиторы изофермента СYР3А4, такие как флуконазол, повы-шают концентрацию олапариба в плазме крови. Их одновременное применение не реко-мендовано. Если невозможно избежать одновременного применения, необходимо сокра-тить дозу олапариба до 200 мг два раза в сутки.
Пероральные контрацептивы: при одновременном применении комбинированного перо-рального контрацептива с флуконазолом в дозе 50 мг существенного влияния на уровень гормонов не установлено, тогда как при ежедневном применении 200 мг флуконазола AUC этинилэстрадиола и левоноргестрела увеличиваются на 40 % и 24 %, соответствен-но, а при применении 300 мг флуконазола один раз в неделю AUC этинилэстрадиола и норэтиндрона возрастают на 24 % и 13 %, соответственно. Таким образом, многократное применение флуконазола в указанных дозах вряд ли может оказать влияние на эффек-тивность комбинированного перорального противозачаточного средства.
Фенитоин: одновременное применение флуконазола и фенитоина может сопровождаться клинически значимым повышением концентрации фенитоина. В случае необходимости одновременного применения обоих препаратов следует контролировать концентрацию фенитоина и соответствующим образом скорректировать его дозу с целью обеспечения терапевтической концентрации в сыворотке крови.
Преднизон: имеется сообщение о развитии острой недостаточности коры надпочечников у пациента после трансплантации печени на фоне отмены приема флуконазола после трехмесячного курса терапии. Предположительно, прекращение терапии флуконазолом вызвало повышение активности изофермента СYР3А4, что привело к увеличенному ме-таболизму преднизона.
Пациенты, получающие комбинированную терапию преднизоном и флуконазолом, должны находиться под тщательным медицинским наблюдением при отмене приема флуконазола с целью оценки состояния коры надпочечников.
Рифабутин: одновременное применение флуконазола и рифабутина может привести к повышению сывороточных концентраций последнего до 80 %. При одновременном при-менении флуконазола и рифабутина описаны случаи увеита. Пациентов, одновременно получающих рифабутин и флуконазол, необходимо тщательно наблюдать.
Саквинавир: AUC повышается приблизительно на 50 %, Cmax - на 55 %, клиренс саквина-вира уменьшается приблизительно на 50 % в связи с ингибированием печеночного мета-болизма изофермента СYР3А4 и ингибированием Р-гликопротеина. Может понадобиться коррекция дозы саквинавира.
Сиролимус: повышение концентрации сиролимуса в плазме крови, предположительно в связи с ингибированием метаболизма сиролимуса через угнетение изофермента СYР3А4 и Р-гликопротеина. Данная комбинация может применяться с соответствующей коррек-цией дозы сиролимуса в зависимости от эффекта/концентрации.
Препараты сульфонилмочевины: флуконазол, при одновременном применении, приводит к увеличению периода полувыведения пероральных препаратов сульфонилмочевины (хлорпропамида, глибенкламида, глипизида и толбутамида). Пациентам с сахарным диа-бетом можно назначать совместное применение флуконазола и пероральных препаратов сульфонилмочевины, но при этом следует учитывать возможность развития гипоглике-мии, кроме того, необходим регулярный контроль глюкозы крови и, при необходимости, коррекция дозы препаратов сульфонилмочевины.
Такролимус: одновременное применение флуконазола и такролимуса (внутрь) приводит к повышению сывороточных концентраций последнего в 5 раз за счет ингибирования ме-таболизма такролимуса, происходящего в кишечнике посредством изофермента CYP3A4. Значительных изменений фармакокинетики препаратов не отмечено при применении такролимуса внутривенно. Описаны случаи нефротоксичности. Пациентов, одновремен-но принимающих такролимус внутрь и флуконазол, следует тщательно наблюдать. Дозу такролимуса следует корректировать в зависимости от степени повышения его концен-трации в крови.
Теофиллин: при одновременном применении с флуконазолом в дозе 200 мг в течение 14 дней средняя скорость плазменного клиренса теофиллина снижается на 18 %. При назна-чении флуконазола пациентам, принимающим теофиллин в высоких дозах, или пациен-там с повышенным риском развития токсического действия теофиллина, следует наблю-дать за появлением симптомов передозировки теофиллина и, при необходимости, скор-ректировать терапию соответствующим образом.
Тофацитиниб: воздействие тофацитиниба увеличивается при его совместном примене-нии с препаратами, которые являются одновременно умеренными ингибиторами изофер-ментов СYР3А4 и СYР2С19 (например, флуконазол). Возможно, может понадобиться коррекция дозы тофацитиниба.
Толваптан: воздействие толваптана значительно увеличивается (AUC на 200 %, Cmax на 80 %) при совместном применении толваптана, субстрата CYP3A4, и флуконазола, уме-ренного ингибитора CYP3A4. При этом существует риск значительного увеличения ча-стоты развития нежелательных реакций, в частности, таких как повышенный диурез, де-гидратация и острая почечная недостаточность. При одновременном применении данных
препаратов следует уменьшить дозу толваптана и внимательно наблюдать за состоянием
пациента.
Алкалоид барвинка: несмотря на отсутствие целенаправленных исследований, предпола-гается, что флуконазол может увеличивать концентрацию алкалоидов барвинка (напри-мер, винкристина и винбластина) в плазме крови и, таким образом, приводить к нейро-токсичности, что, возможно, может быть связано с угнетением изофермента СYР3А4.
Витамин А: имеется сообщение об одном случае развития нежелательных реакций со стороны центральной нервной системы (ЦНС) в виде псевдоопухоли мозга при одновре-менном применении полностью трансретиноевой кислоты и флуконазола, которые ис-чезли после отмены флуконазола. Применение данной комбинации возможно, но следует помнить о возможности возникновения нежелательных реакций со стороны ЦНС.
Вориконазол (ингибитор изоферментов СYР2С9, CYP2C19 и СYР3А4): одновременное применение вориконазола (по 400 мг 2 раза в сутки в первый день, затем по 200 мг два раза в сутки в течение 2,5 дней) и флуконазола (400 мг в первый день, затем по 200 мг в сутки в течение 4 дней) у 8 здоровых испытуемых мужского пола привело к увеличению Cmax и AUC вориконазола на 57 % и 79 %, соответственно. Было показано, что данный эффект сохраняется при уменьшении дозы и/или уменьшении кратности приема любого из препаратов. Одновременное применение вориконазола и флуконазола не рекомендует-ся.
Зидовудин: при одновременном применении с флуконазолом отмечается повышение Сmax и AUC зидовудина на 84 % и 74 %, соответственно. Данный эффект, вероятно, обуслов-лен снижением метаболизма последнего до его главного метаболита. До и после терапии с применением флуконазола в дозе 200 мг/сут в течение 15 дней больным СПИДом и ARC (комплекс, связанный со СПИДом) установлено значительное увеличение AUC зи-довудина
(20 %).
За пациентами, получающими такую комбинацию, следует наблюдать с целью выявления нежелательных реакций зидовудина.
Исследования взаимодействия пероральных форм флуконазола при его одновременном приеме с пищей, циметидином, антацидами, а также после тотального облучения тела для подготовки к пересадке костного мозга показали, что эти факторы не оказывают клинически значимого влияния на всасывание флуконазола.
Перечисленные взаимодействия установлены при многократном применении флуконазо-ла; взаимодействия с лекарственными средствами в результате однократного приема флуконазола не известны.
Врачам следует учитывать, что взаимодействие с другими лекарственными средствами специально не изучалось, но оно возможно.

Сообщалось о случаях суперинфекции, вызванной отличными от Сandida albicans штам-мами Candida, которые часто обладают природной резистентностью к флуконазолу (например, Candida krusei и Candida auris) или сниженной чувствительностью (Candida glabrata). В подобных случаях может потребоваться альтернативная противогрибковая терапия.
Во время беременности применения флуконазола следует избегать, за исключением слу-чаев тяжелых и потенциально угрожающих жизни грибковых инфекций, когда ожидае-мая польза лечения для матери превышает возможный риск для плода.
Необходимо рассмотреть эффективные методы контрацепции у женщин детородного возраста в течение всего периода лечения и приблизительно в течение недели (5-6 перио-дов полувыведения) после принятия последней дозы препарата (см. раздел «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»). В редких случаях применение флуконазола сопровождалось токсическими изменениями печени, в том числе с леталь-ным исходом, главным образом у пациентов с серьезными сопутствующими заболевани-ями. В случае гепатотоксических эффектов, связанных с применением флуконазола, не отмечено их явной зависимости от общей суточной дозы препарата, длительности тера-пии, пола и возраста пациента. Гепатотоксическое действие препарата обычно было об-ратимым; признаки его исчезали после прекращения терапии. Пациентов, у которых во время лечения препаратом нарушаются показатели функции печени, необходимо наблю-дать с целью выявления признаков более серьезного поражения печени. При появлении клинических признаков или симптомов поражения печени, которые могут быть связаны с применением флуконазола, препарат следует отменить.
Как и при применении других азолов, флуконазол в редких случаях может вызывать ана-филактические реакции.
Во время лечения флуконазолом у пациентов в редких случаях развивались эксфолиатив-ные поражения кожи, такие как синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермаль-ный некролиз. Сообщалось о случаях лекарственной реакции с эозинофилией и систем-ными симптомами (DRESS-синдром). Пациенты с ВИЧ-инфекцией более склонны к раз-витию тяжелых кожных реакций при применении многих препаратов. При появлении у пациента во время лечения поверхностной грибковой инфекции сыпи, которую можно связать с применением флуконазола, препарат следует отменить. При появлении сыпи у пациента с инвазивными или системными грибковыми инфекциями их следует тщатель-но наблюдать и отменить препарат при появлении буллезных поражений или много-формной экссудативной эритемы.
Одновременное применение флуконазола в дозах менее 400 мг/сут и терфенадина следу-ет проводить под тщательным контролем (см. раздел «Взаимодействие с другими лекар-ственными препаратами»).
Как и другие азолы, флуконазол может вызывать увеличение интервала QT на ЭКГ.
Флуконазол вызывает увеличение интервала QT посредством ингибирования тока калие-вых каналов внутреннего выпрямления. Увеличение интервала QT, вызванное другими лекарственными препаратами (такими как амиодарон), может быть усилено ингибитора-ми изофермента 3А4 цитохрома Р450 (CYP) (см. раздел «Взаимодействие с другими ле-карственными препаратами»).
При применении флуконазола увеличение интервала QT и мерцание/трепетание желу-дочков отмечали очень редко у пациентов с тяжелыми заболеваниями с множественными факторами риска, такими как органические заболевания сердца, нарушения электролит-ного баланса и способствующая развитию подобных нарушений сопутствующая терапия. Повышенный риск развития угрожающей жизни желудочковой аритмии и полиморфной желудочковой тахикардии может возникнуть у пациентов с гипокалиемией и прогресси-рующей сердечной недостаточностью. Поэтому таким пациентам с потенциально проар-итмическими состояниями применять флуконазол следует с осторожностью.
Пациентам с заболеваниями печени, сердца и почек перед применением препарата реко-мендуется проконсультироваться с врачом. При применении флуконазола 150 мг по по-воду вагинального кандидоза пациенты должны быть предупреждены, что улучшение симптомов обычно наблюдается через 24 часа, но для их полного исчезновения иногда требуется несколько дней. При сохранении симптомов в течение нескольких дней, следу-ет обратиться к врачу.
Доказательства эффективности флуконазола при лечении других видов эндемичных
микозов, таких как паракокцидиоидомикоз, споротрихоз, гистоплазмоз ограничены, что
не позволяет определить конкретные рекомендации по дозированию. Флуконазол являет-ся умеренным ингибитором изофермента CYP2C9 и умеренным ингибитором изофермен-та CYP3А4. Флуконазол также является ингибитором изофермента CYP2C19. При одно-временной терапии лекарственными препаратами с узким терапевтическим профилем, метаболизирующимися изоферментами CYP2C9, CYP2C19 и CYP3А4, рекомендуется со-блюдать осторожность (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препара-тами»).
Сообщалось о развитии недостаточности коры надпочечников у пациентов, получающих терапию другими азолами (например, кетоконазолом). У пациентов, получающих флуко-назол, наблюдались обратимые случаи недостаточности коры надпочечников.
Кандидоз
Исследования показали растущую распространенность инфекций, вызванных видами Candida, отличными от C. albicans. Эти виды часто обладают резистентностью (напри-мер, С. krusei и С. auris) или демонстрируют пониженную чувствительность к флуконазо-лу (С. glabrata). Такие инфекции могут потребовать альтернативной противогрибковой терапии вследствие неэффективности лечения. Поэтому специалистам, назначающим ле-чение, следует учитывать распространенность резистентности разных видов Candida к флуконазолу (см. раздел «Фармакодинамика»).
Информация по вспомогательным веществам
Препарат содержит лактозы моногидрат, если у Вас непереносимость некоторых саха-ров, обратитесь к лечащему врачу перед приемом данного лекарственного препарата.

Хранить при температуре не выше 25 °C.
Хранить в недоступном для детей месте!
Срок годности - 3 года.
Не применять по истечении срока годности.