Ранекса 500 мг таблетки пролонгированного действия покрытые пленочной оболочкой N60

Каждая таблетка содержит 500 мг ранолазина.
Вспомогательные вещества, наличие которых надо учитывать в составе лекарственного препарата: лактозы моногидрат – 8,40 мг.

Препарат Ранекса показан к применению у взрослых.
Стабильная стенокардия.
Препарат Ранекса предназначен для применения в составе комплексной терапии для симптоматического лечения стабильной стенокардии напряжения в случае недостаточной эффективности и/или непереносимости антиангинальных препаратов «первого ряда» (таких как бета-адреноблокаторы и/или блокаторы «медленных» кальциевых каналов).

– Гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ, перечисленных в разделе 6.1;
– тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина < 30 мл/мин);
– печеночная недостаточность средней (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) или тяжелой (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) степени тяжести;
– одновременное применение с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4 (например, итраконазол, кетоконазол, вориконазол, позаконазол, ингибиторы ВИЧ-протеазы, кларитромицин, телитромицин, нефазодон);
– одновременное применение с антиаритмическими средствами класса IА (например, хинидин) или класса III (например, дофетилид, соталол), за исключением амиодарона;
– беременность;
– период грудного вскармливания.

Резюме профиля безопасности

Побочные эффекты, наблюдаемые у пациентов, принимающих препарат Ранекса, в большинстве случаев характеризуются легкой или средней степенью выраженности и развиваются обычно в течение первых 2 недель применения.

Резюме нежелательных реакций

Нижеперечисленные побочные эффекты, для которых была признана возможная связь с применением препарата Ранекса, представлены в соответствии с системно-органной классификацией и с абсолютными значениями частоты. Частоту возникновения побочных эффектов определяли как: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100; < 1/10), нечасто (≥ 1/1000; < 1/100), редко (≥ 1/10 000; < 1/1000), очень редко (< 1/10 000) и частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Нарушения со стороны обмена веществ и питания
Нечасто: снижение аппетита, анорексия, дегидратация.
Редко: гипонатриемия.

Нарушения со стороны психики
Нечасто: тревога, бессонница, спутанность сознания, галлюцинации.
Редко: дезориентация.

Нарушения со стороны нервной системы
Часто: головокружение, головная боль.
Нечасто: заторможенность, обморок, гипестезия, сонливость, тремор, постуральное головокружение, парестезия.
Редко: амнезия, сниженный уровень сознания, потеря сознания, нарушения координации движений, нарушения походки, паросмия.
Частота неизвестна: миоклонус.

Нарушения со стороны органа зрения
Нечасто: нечеткость зрения, зрительные расстройства, диплопия.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения
Нечасто: вертиго, шум в ушах.
Редко: снижение слуха.

Нарушения со стороны сосудов
Нечасто: «приливы» крови к лицу, артериальная гипотензия.
Редко: похолодание конечностей, ортостатическая гипотензия.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
Нечасто: одышка, кашель, носовое кровотечение.
Редко: ощущение сдавления в горле.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
Часто: запор, рвота, тошнота.
Нечасто: боль в животе, сухость слизистой оболочки полости рта, диспепсия, метеоризм, дискомфорт в области желудка.
Редко: панкреатит, эрозивный дуоденит, гипестезия полости рта.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
Нечасто: кожный зуд, гипергидроз.
Редко: аллергический дерматит, крапивница, холодный пот, кожная сыпь, ангионевротический отек.

Нарушения со стороны скелетной мускулатуры и соединительной ткани
Нечасто: боль в конечностях, мышечные спазмы, припухлость суставов; мышечная слабость.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей
Нечасто: дизурия, гематурия, хроматурия.
Редко: острая почечная недостаточность, задержка мочи.

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы
Редко: эректильная дисфункция.

Общие расстройства и нарушения в месте введения
Часто: астения.
Нечасто: повышенная утомляемость, периферические отеки.

Лабораторные и инструментальные показатели
Нечасто: повышение концентрации креатинина в плазме крови, повышение концентрации мочевины в плазме крови, удлинение корригированного интервала QTс, тромбоцитоз или лейкоцитоз, уменьшение массы тела.
Редко: повышение активности «печеночных» ферментов.

Рекомендованная начальная доза препарата Ранекса составляет 500 мг 2 раза в сутки. Через 2-4 недели доза, при необходимости, может быть увеличена до 1000 мг 2 раза в сутки. Максимальная суточная доза ранолазина составляет 2000 мг.

При появлении нежелательных реакций, вызванных приемом препарата Ранекса (например, головокружение, тошнота или рвота), необходимо уменьшить дозу до 500 мг 2 раза в сутки. Если после этого симптомы не исчезнут, применение препарата должно быть прекращено. Одновременное применение с ингибиторами изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина (P-gp)

Пациентам, принимающим умеренные ингибиторы изофермента CYP3A4 (например, дилтиазем, флуконазол, эритромицин) или ингибиторы P-gp (например, верапамил, циклоспорин) рекомендуется тщательный и осторожный подбор дозы препарата. Одновременное применение препарата Ранекса с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4 противопоказано.

Эффекты других лекарственных средств на ранолазин Ингибиторы CYP3A4 или P-гликопротеина: ранолазин является субстратом цитохрома CYP3A4. Ингибиторы CYP3A4 повышают концентрацию ранолазина в плазме крови. С повышением концентрации в плазме крови также могут усиливаться возможные нежелательные явления, зависящие от дозы (например, тошнота, головокружение). Одновременное применение кетоконазола в дозе 200 мг дважды в сутки и ранолазина увеличивает показатель AUC (площадь под кривой «концентрация-время») ранолазина в 3,0 – 3,9 раз. Одновременное применение ранолазина и сильнодействующих ингибиторов CYP3A4 (например, итраконазол, кетоконазол, вориконазол, позаконазол, ингибиторы ВИЧ-протеазы, кларитромицин, телитромицин, нефазодон) противопоказано (см. раздел 4.3). Также сильнодействующим ингибитором CYP3A4 является грейпфрутовый сок.

Дилтиазем (180-360 мг один раз в сутки), умеренный ингибитор CYP3A4, вызывает дозозависимое повышение средних значений равновесной концентрации ранолазина в 1,5-2,4 раза. Для пациентов, получающих лечение дилтиаземом и другими умеренными ингибиторами CYP3A4 (например, эритромицин, флюконазол), рекомендуется тщательный и осторожный подбор дозы препарата Ранекса. Может оказаться необходимым снижение дозы препарата Ранекса (см. разделы 4.2 и 4.4).

Ранолазин является субстратом P-гликопротеина. Ингибиторы P-гликопротеина (например, циклоспорин, верапамил) увеличивают равновесную концентрацию ранолазина в плазме крови. Верапамил (120 мг три раза в сутки) увеличивает значения равновесной концентрации ранолазина в 2,2 раза. Для пациентов, получающих лечение ингибиторами P-гликопротеина, рекомендуется тщательный и осторожный подбор дозы препарата Ранекса. Может оказаться необходимым снижение дозы препарата Ранекса (см. разделы 4.2 и 4.4).

Индукторы CYP3A4: рифампицин (600 мг один раз в сутки) снижает значения равновесной концентрации ранолазина приблизительно на 95%. Не следует начинать лечение препаратом Ранекса во время применения индукторов CYP3A4 (например, рифампицин, фенитоин, фенобарбитал, карбамазепин, зверобой) (см. раздел 4.4).

Ингибиторы CYP2D6: ранолазин частично метаболизируется CYP2D6, поэтому ингибиторы этого фермента могут увеличивать концентрацию ранолазина в плазме крови. Сильнодействующий ингибитор CYP2D6 пароксетин в дозе 20 мг один раз в сутки, увеличивает средние показатели концентрации ранолазина в плазме крови в равновесном состоянии приблизительно в 1,2 раза (при приеме ранолазина по 1000 мг дважды в сутки). Коррекции дозы не требуется. При дозе 500 мг дважды в сутки одновременное применение сильнодействующего ингибитора CYP2D6 может привести к увеличению показателя AUC ранолазина приблизительно на 62%.

Влияние ранолазина на другие лекарственные средства

Ранолазин является ингибитором P-гликопротеина, обладающим выраженностью действия от средней до высокой степени, и слабым ингибитором CYP3A4 и, соответственно, может увеличивать концентрацию субстратов P-гликопротеина или CYP3A4 в плазме крови. В связи с этим может увеличиваться распределение лекарственных средств, транспортируемых P-гликопротеином.

При применении препарата Ранекса может потребоваться коррекция дозы некоторых чувствительных субстратов CYP3A4 (например, симвастатин или ловастатин), а также субстратов CYP3A4 с узким терапевтическим диапазоном (например, циклоспорин, такролимус, сиролимус, эверолимус), поскольку препарат Ранекса может увеличивать концентрации указанных препаратов в плазме крови.

Имеющиеся данные позволяют предполагать, что ранолазин является слабым ингибитором CYP2D6. Применение препарата Ранекса в дозе 750 мг дважды в сутки увеличивает концентрацию метопролола в плазме в 1,8 раз. Поэтому, при одновременном применении с препаратом Ранекса может иметь место усиление действия метопролола или других субстратов CYP2D6 (например, пропафенона и флекаинида или, в меньшей степени, трициклических антидепрессантов и нейролептиков), вследствие чего может потребоваться снижение дозы этих лекарственных препаратов.

Потенциал ингибирования CYP2B6 не установлен. В случае сопутствующего применения с субстратами CYP2B6 (например, бупропион, эфавиренц, циклофосфамид) рекомендуется соблюдать осторожность.

Дигоксин: имеются данные об увеличении концентрации дигоксина в плазме крови, в среднем, в 1,5 раза при одновременном применении дигоксина и препарата Ранекса. Поэтому необходим мониторинг уровня дигоксина в начале и по окончании терапии препаратом Ранекса.

Симвастатин: метаболизм и клиренс симвастатина в высокой степени зависят от CYP3A4. При применении препарата Ранекса в дозе 1000 мг дважды в сутки концентрация лактона симвастатина и симвастатиновой кислоты в плазме крови увеличивается приблизительно в 2 раза. Была отмечена связь между высокими дозами симвастатина и развитием рабдомиолиза,в рамках постмаркетингового надзора сообщалось о случаях рабдомиолиза у пациентов, принимавших препарат Ранекса и симвастатин. У пациентов, получающих терапию препаратом Ранекса в любой дозе, доза симвастатина не должна превышать 20 мг один раз в сутки.

Аторвастатин: применение препарата Ранекса в дозе 1000 мг дважды в сутки повышает показатели Cmax и AUC аторвастатина, применявшегося в дозе 80 мг один раз в сутки, в 1,4- и в 1,3 раза, соответственно, и изменяет Cmax и AUC метаболитов аторвастатина менее чем на 35%. При применении препарата Ранекса может потребоваться ограничение дозы аторвастатина и осуществление надлежащего клинического наблюдения.

При применении препарата Ранекса может потребоваться ограничение дозы других статинов, которые метаболизируются CYP3А4 (например, ловастатин).

Такролимус, циклоспорин, сиролимус, эверолимус: у пациентов, принимающих такролимус (субстрат изофермента CYP3A4), отмечалось увеличение его концентрации в плазме крови после приема ранолазина. При назначении препарата Ранекса пациентам, получающим такролимус, рекомендуется контролировать концентрацию такролимуса в плазме крови и, при необходимости, корректировать его дозу. Данная мера также рекомендована при применении других субстратов CYP3A4 с узким терапевтическим диапазоном (например, циклоспорин, сиролимус, эверолимус).

Лекарственные препараты, транспортируемые переносчиком органических катионов 2 (OCT2): при одновременном применении метформина (1000 мг два раза в сутки) с препаратом Ранекса в дозе 500 мг и 1000 мг два раза в сутки у пациентов с сахарным диабетом 2 типа концентрация метформина в плазме крови увеличивалась, соответственно, в 1,4 и в 1,8 раза. Концентрация других субстратов OCT 2, включая, но не ограничиваясь такими субстратами как пиндолол и варениклин, может изменяться аналогичным образом. Существует теоретический риск того, что при одновременном применении ранолазина и других препаратов, удлиняющих интервал QTc, может возникнуть фармакодинамическое взаимодействие и повыситься риск развития желудочковых аритмий. К таким препаратам относятся определенные антигистаминные препараты (например, терфенадин, астемизол, мизоластин), определенные антиаритмические препараты (например, хинидин, дизопирамид, прокаинамид), эритромицин и трициклические антидепрессанты (например, имипрамин, доксепин, амитриптилин).